研究人员在基因的控制开关中发现了新的致癌突变

一个国际研究团队利用复杂的算法来探索基因组中那些在癌症中扮演角色的区域,这些区域在很大程度上是未知的,这为人们对这种疾病的基因起源有了新的认识打开了大门。

发现不直接涉及到区域的DNA编码的蛋白质进行细胞活动,而是控制如何开启和关闭基因。科学家们早就知道这些非编码区域癌症中发挥重要作用,但描述这个角色已经可怕地困难。这个由普林斯顿大学研究人员领导的研究小组表示,这一发现将为癌症的发展和扩散开辟新的研究方向。

“这真的是了解癌症非编码领域发生的事情的一个开端,”普林斯顿大学(Princeton)计算机科学教授、该研究的资深作者本·拉斐尔(Ben Raphael)说。该研究于2月5日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。其他资深作者有安大略省癌症研究所的Juri Reimand和加州大学圣克鲁斯分校的Joshua Stuart。这项研究的主要作者是马修·雷纳(Matthew Reyna),他曾是普林斯顿大学的博士后研究员,现在在埃默里大学(Emory University)工作。

Ben Raphael

计算机科学教授本•拉斐尔(Ben Raphael)是一项研究的资深作者,该研究发现了基因控制开关中潜在的致癌突变。

众所周知,找出导致癌症的基因变化是非常复杂的。由于每个肿瘤的细胞DNA中都含有数千个个体突变,因此很难区分是“驱动”突变使癌细胞得以生长和扩散,还是“乘客”突变只是顺带而来。

为了找到驱动突变,研究人员通常分析来自大量患者的DNA序列,比较来自癌细胞和健康细胞的序列,并确定突变在癌细胞中发生的频率是否明显高于预期。但是许多驱动突变是相对罕见的,这种方法没有发现。

Raphael和他的同事之前开发了一种算法,利用基因群如何协同工作的知识来检测罕见的驱动突变。该方法不是一次分析一个突变,而是评估直接相互作用(网络)或参与相同生物学过程(途径)的基因组在癌细胞中发生突变的频率是否比预期的要高。这是一个由大约20000个人类基因组成的复杂网络,是一项艰巨的计算任务。

在目前的研究中,研究人员将7种不同的途径和网络分析方法应用于2500多名癌症患者的全基因组序列的非编码区域,这是迄今为止统一处理癌症基因组的最大收集。他们的论文是2月5日在《自然》杂志上发表的23篇研究论文之一,这些论文是国际癌症基因组联盟全基因组泛癌症分析项目的一部分。该项目涉及1300多名研究人员,他们使用这些数据来阐明人类基因组的非编码部分(占其30亿个字母序列的近99%)是如何促进癌症的发展和进展的。

彼得·坎贝尔(Peter Campbell)就职于英国的桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)作为泛癌症项目指导委员会的一名成员,他在一份新闻稿中总结了该项目的贡献:“这项工作有助于回答一个长期存在的医学难题:为什么两个看似患有同一种癌症的患者,在同一种药物治疗上可能会有非常不同的结果。”我们证明了这些不同行为的原因是写在DNA里的。每个癌症患者的基因组都是独一无二的,但重复出现的模式是有限的,所以通过足够大的研究,我们可以识别所有这些模式,从而优化诊断和治疗。”

普林斯顿领导的分析集中在非编码DNA区域,是基因的一部分,但不编码蛋白质。相反,这些序列,称为启动子、增强子和翻译地区,作为信号的细胞机制把基因。使用算法来寻找突变基因在共享通路和网络中,研究小组发现93个基因与潜在驱动突变在非编码区域,只有19个以前已知的癌症基因。

这些基因参与了癌症中常见的出错过程,如细胞增殖和发育。其他基因影响染色质的状态,或DNA在细胞内的包装方式,这可以显著影响基因的表达。

在这项研究中发现的最有趣的非编码突变可能是位于参与RNA剪接的基因附近,这是一个关键的中间步骤,允许基因的指令被翻译成执行细胞活动的蛋白质。相对较少的RNA剪接基因在其编码序列中包含癌症驱动基因突变,但许多受非编码突变的影响。这些结果为RNA处理在癌症中的作用提出了新的研究问题。

为了测试他们预测的驱动突变是否会影响实际的基因活动模式,Raphael和他的同事们转向了来自泛癌症项目的额外数据。除了基因组序列数据外,该项目还从许多患者身上收集了基因表达数据——测量哪些基因在患者肿瘤中活跃。这使得研究人员能够证明,一些最新预测的驱动突变实际上改变了基因的开启或关闭方式——尽管是在一小部分含有特定基因突变的样本中。

“在这样一个项目中,我们有非常丰富的数据集,这使我们能够执行各种复杂的算法分析,并做出预测,”Raphael说。“那么最大的挑战是,你如何处理这些预测?”到目前为止,我们的工作已经产生了新的假设。下一步是实验验证。”

这类分析的一个警告是,基因表达模式对细胞和组织类型具有高度特异性,这意味着相同的非编码突变可能在肺细胞中产生不同的影响,例如在乳腺细胞中。

“一旦你考虑到罕见的突变,那么2500个样本实际上变得非常有限,”Raphael说。“我们预计只会发现少数突变发生在不到1%癌症中的样本。”

尽管如此,Raphael说他很乐观,其他研究人员将会用新的数据和实验来跟进这个团队的发现。

拉斐尔在这项研究中的工作得到了美国国立卫生研究院的支持。其他贡献者包括来自美国、加拿大和欧洲机构的22位共同作者,以及来自国际癌症基因组联盟全基因组泛癌症分析项目的驱动程序和功能解释工作组的贡献。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://www.princeton.edu/news/2020/02/05/researchers-discover-new-cancer-causing-mutations-genes-control-switches

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